Pilotażowe badanie izotretynoiny w leczeniu młodzieńczej przewlekłej białaczki szpikowej ad 5

W retrospektywnym przeglądzie Chan i wsp. [12] opisali pełną odpowiedź i przeżycie od 21 do ponad 32 miesięcy u 4 pacjentów z młodzieńczym CML, którzy otrzymali terapię mielosupresyjną podobną do tej stosowanej w ostrej białaczce szpikowej; jednak żadne z dwójki dzieci, które otrzymały terapię pojedynczym środkiem, nie otrzymało pełnej odpowiedzi lub przeżyło. Zaletą chemioterapii o dużej dawce jest szybkość reakcji, chociaż nie przełożyło się to na dłuższe przeżycie u pacjentów, którzy nie przechodzą przeszczepu szpiku kostnego i spowodowało znaczące efekty toksyczne. Natomiast w naszym badaniu doustnie podawana izotretynoina przedłużała przeżycie powyżej oczekiwanej średniej mniejszej niż dziewięć miesięcy.1 Nie było żadnych poważnych niepożądanych skutków, a trzy z czterech dzieci z obiektywnymi odpowiedziami, które nie poddały się przeszczepowi szpiku kostnego, przeżyły długi okres stosunkowo dobry stan zdrowia. Odpowiedzi na izotretinoinę wydają się dwufazowe i stosunkowo powolne. W pierwszych dwóch tygodniach terapii widoczny jest wyraźny spadek liczby białych krwinek, a następnie maksymalny spadek liczby białych krwinek i stopień organomegalii w ciągu mediany okresu dwóch miesięcy. Początkowa faza może być związana albo z bezpośrednim działaniem toksycznym izotretynoiny na białaczkowe komórki progenitorowe, albo z indukcją apoptozy, jak zaobserwowano w modelach hodowli komórek HL-60. 25 Druga faza reakcji prawdopodobnie stanowi bezpośredni skutek indukcja różnicowania 16-18 lub modulacja nadwrażliwości na GM-CSF, jak zaobserwowano u Pacjentów 5 i 6. Powolna odpowiedź może wpływać na skuteczność izotretynoiny u pacjentów, takich jak Pacjent 9, który miał stosunkowo szybki postęp choroby. Ta wada może zostać zniesiona w przyszłych próbach przez połączenie cytarabiny w niskiej dawce z izotretynoiną w celu indukcji i zastosowanie izotretynoiny do kontynuacji leczenia.
Dokładny biologiczny mechanizm wpływu izotretynoiny na młodzieńczy CML jest nadal przedmiotem badań. Wcześniej informowaliśmy, że spontaniczna proliferacja in vitro progenitorów krwi obwodowej od ośmiu pacjentów z młodzieńczym CML była regulowana przez GM-CSF na podstawie selektywnej nadwrażliwości na GM-CSF białaczkowych komórek progenitorowych7,8. Wszyscy z 34 uprzednio leczonych i nieleczonych pacjentów, w tym 8 opisanych w tym raporcie, mieli tę funkcję. Te obserwacje podnoszą perspektywę, że selektywna nadwrażliwość na GM-CSF jest patognomicznym markerem dla młodocianego CML. Fakt, że próbki krwi obwodowej obu pacjentów z tej serii, których nadwrażliwość na GM-CSF został ponownie oceniony podczas leczenia izotretinoiną, wykazał poprawę krzywej dawka-odpowiedź, w porównaniu z próbkami przed leczeniem, sugeruje, że istnieje pewna zależność między podawaniem izotretinoiny oraz osłabienie lub modulację nadwrażliwości.
W tej ograniczonej serii nie było możliwych do zidentyfikowania wzorców cech klinicznych lub laboratoryjnych, w tym obecności nerwiakowłókniaka, które przewidywały odpowiedź na izotretynoinę. Jeśli efekt biologiczny leku jest podstawową podstawą do kontrolowania choroby w młodocianym CML, można by oczekiwać reakcji u wszystkich pacjentów
[przypisy: bezpłatne leki dla seniorów, wyszukiwarka skierowań, lekarz do prawa jazdy ]